甲基化水平低的区域更易突变

　　

生物通报道 贝勒医学院和华沙大学的研究人员通过研究发现，甲基化水平特别低的DNA链易于发生结构突变，从而促进了进化改变和人类疾病。该研究成果在线发表于5月17日的《PLoS Genetics》杂志上。

研究人员评估了一些精细胞的甲基化组图谱，并综合了群体来源的人类结构变异数据，以及过去对人类疾病和基因组进化研究的研究结果。与过去的发现一致，他们的分析表明，基因组的低拷贝重复区域是结构突变的温床，这些突变以一种称为非等位基因同源重组的机制发生。但他们发现，表观基因组特征似乎与结构易变性更加密切相关。

在精子甲基化图谱中，研究小组发现结构改变集中在低甲基化的基因组部分。这些区域往往包含了人类中发现的重排，但在黑猩猩或其他灵长类动物中不存在，以及与组织特异基因表达相关的位点。

此外，研究小组还发现，过去报道的精神分裂症、躁郁症、自闭症和发育迟缓中包含稀有或de novo结构变异的基因组区域与精子甲基化组图谱中所谓的甲基化沙漠重叠。

基于以上模式，他们推断，这些甲基化沙漠可能意味着进化上更为富饶的基因组部分。

在这项研究中，研究人员一开始利用低覆盖度的Illumina GAII亚硫酸氢盐测序来评估两个精细胞的甲基化图谱。之后，他们根据新产生的亚硫酸氢盐序列数据，以及另一小组之前获得的甲基化信息，提出了全基因组范围的精细胞甲基化图谱。

有了这些精细胞甲基化图谱在手，研究小组能够根据是否与低甲基化、非等位基因同源重组/低拷贝数重复相关，使用计算方法对基因组中易于结构变异的位点进行分类。

通过定制芯片比较基因组杂交检测，研究人员随后对400个人类样品开展了拷贝数变异分析，再综合之前发表的结构变异信息，发现结构突变更常见于人类基因组中低甲基化的区域。

这些甲基化不足的区域似乎与结构突变和人类特异的重排更密切相关，而后续分析表明，甲基化不足的区域也倾向于容纳影响组织特异性基因表达的位点。

作者认为，他们的研究结果表明了表观基因组、选择性突变、进化和人类疾病之间的关联。当然，他们也提到还需要更多研究来解决与此过程相关的问题，如易变性增加背后的机制等。（生物通 薄荷）

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原文检索：

Genomic Hypomethylation in the Human Germline Associates with Selective Structural Mutability in the Human Genome

摘要

The hotspots of structural polymorphisms and structural mutability in the human genome remain to be explained mechanistically. We examine associations of structural mutability with germline DNA methylation and with non-allelic homologous recombination (NAHR) mediated by low-copy repeats (LCRs). Combined evidence from four human sperm methylome maps, human genome evolution, structural polymorphisms in the human population, and previous genomic and disease studies consistently points to a strong association of germline hypomethylation and genomic instability. Specifically, methylation deserts, the ~1% fraction of the human genome with the lowest methylation in the germline, show a tenfold enrichment for structural rearrangements that occurred in the human genome since the branching of chimpanzee and are highly enriched for fast-evolving loci that regulate tissue-specific gene expression. Analysis of copy number variants (CNVs) from 400 human samples identified using a custom-designed array comparative genomic hybridization (aCGH) chip, combined with publicly available structural variation data, indicates that association of structural mutability with germline hypomethylation is comparable in magnitude to the association of structural mutability with LCR–mediated NAHR. Moreover, rare CNVs occurring in the genomes of individuals diagnosed with schizophrenia, bipolar disorder, and developmental delay and de novo CNVs occurring in those diagnosed with autism are significantly more concentrated within hypomethylated regions. These findings suggest a new connection between the epigenome, selective mutability, evolution, and human disease.